目的探究盐酸帕罗西汀片与盐酸文拉法辛缓释片治疗首发抑郁症的疗效及安全性。方法选取2023年5月至2025年2月期间宁南县中医医院收治的100例首发抑郁症患者，按照随机数字表法分为研究组和对照组，每组50例。研究组采用盐酸文拉法辛缓释片治疗，对照组采用盐酸帕罗西汀片治疗。比较两组在抑郁程度、认知功能、睡眠质量、生活质量、中枢神经递质指标以及不良反应发生率方面的差异。结果治疗前，研究组与对照组的蒙哥马利-艾斯伯格抑郁评定量表（MADRS）、数字符号转换测验（DSST）评分、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）及斯皮策生活质量指数（SQLI）比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，研究组的MADRS与PSQI评分均显著低于对照组（P<0.05），而DSST与SQLI评分显著高于对照组（P<0.05）。治疗前，研究组与对照组DA、5-HT及COR水平对比，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，研究组DA、5-HT水平显著高于对照组（P<0.05）；研究组COR水平显著低于对照组（P<0.05）。研究组不良反应总发生率低于对照组（P<0.05）。结论盐酸文拉法辛缓释片治疗首发抑郁症的总体疗效优于盐酸帕罗西汀片，能更显著地改善抑郁症状、提升认知功能与睡眠质量，并有效调节中枢神经递质水平，促进生活质量提高，且安全性良好，不良反应发生率更低。